造血干细胞成熟后构成的红细胞、白细胞、血小板对人体有重要效果。图片来历：pixabay
现在，枸橼酸西地那非（俗称“伟哥”）现已成为医治勃起妨碍的代名词。但实际上，该药物自身是为了医治心血管疾病被发明出来的。不过，尽管对本来的疾病方针收效甚微，西地那非一直在其他疾病范畴大有作为。而宣布在《干细胞陈述》上的最新研讨发现，西地那非能够极大地协助造血干细胞从骨髓中搬运至血液，有望在骨髓移植中发挥重要效果。
撰文丨杨心舟
骨髓移植中的要害
造血干细胞（HSCs）被视为具有终身医治才干的奇特细胞，在承认配型后，医师就能够将健康人体内的HSCs移植到患者体内，这些正常细胞能够替代反常HSCs来作业。因而，造血干细胞疗法在多种血液疾病和免疫系统疾病中都显现出十分好的效果。
此外，一些癌症患者会需求承受放疗或许化疗，这些疗法在杀死癌细胞的一起，也会损害骨髓中的造血干细胞。因而患者自身也能够在医治前供给自体的HSCs，在经过放化疗后，从头将这些贮存的HSCs输回体内。
造血干细胞的走向
但现在造血干细胞疗法一般只用于那些患有恶性疾病，并且其他医治手法都失效的人群。要害原因在于HSCs获取难度真实太高，除了挑选做HSCs捐赠的人群基数少，很大程度仍是受限于提取功率太低，这意味着捐赠者需求屡次或继续地供给样本来满意医治需求。
造血干细胞一般坐落骨髓中，因而造血干细胞疗法也被称作骨髓移植。而获取这些细胞的办法有两种，传统办法是往捐赠者或患者自身的髋骨中植入2-4根针状抽管，直接抽取骨髓。当然，现在更常见的办法是药物打针法，经过一些药物影响来促进骨髓中的HSCs进入血液，再经过抽血取得后续运用的HSCs。
第二种办法能够极大地减轻人体的苦楚并削减身体损害。依据美国血液和骨髓移植协会供给的规范，捐赠者需求至少接连5天，每日打针一种被称作粒细胞集落影响因子（G-SCF）的药物。并且需求守时采血，进行血浆别离来获取搬运至血液中的造血干细胞。
尽管这种办法对人体的侵入性要小得多，可是该办法在不同人群中的适应性并不相同，因而其成功率并不是100%，或许造血干细胞供给者承受了G-SCF打针，最终也搜集不到满足的HSCs。别的还有被称作AMD3100的CXCR4抑制剂，能够让HSCs更快地搬运至血液中，可是其功率很低，只要当上述办法失利时才会考虑。
加利福利亚大学干细胞生物研讨所的Camilla Forsberg在最近宣布于《干细胞陈述》一篇论文中写道，“尽管造血干细胞疗法被引进医学界现已超越50年，可是咱们获取HSCs的办法依然十分有限。”这也意味着，许多寄期望于造血干细胞疗法的患者或许得不到及时医治。
从老药中取得新办法
为了处理这一问题，Forsberg一直在寻觅快速且高效搬运HSCs的办法。早在2011年，Forsberg还在研讨膜转运受体，在其时的研讨中，他和搭档就发现一种ROBO4的受体能够改动骨髓来历的造血干细胞穿透血管内皮的功率。
受此启示，他们在小鼠顶用药物改动了血管内皮的通透性，成果血液中造血干细胞的数目升至了本来的2~3倍。这表明只需求改动血管的通透性，就能确保很多造血干细胞从骨髓搬运至血液。但惋惜的是，在试验测验中运用的药物，并不适宜运用在人体内。
那现已上市的血管调理药物，能否取得相同的效果呢？Forsberg表明，他发现西地那非自身是一种很契合试验需求的药。这种俗称“伟哥”的药物，现已是医治勃起功能妨碍（ED）的代名词。但实际上西地那非医治ED的成效是意外发现的，其本来是用来改进高血压和冠心病等心血管疾病的，这一点从药物成分就能看出来。
图片来历：pixabay
西地那非中的主要成分PDE5抑制剂，能够调理血管平滑肌细胞中的代谢通路，然后形成血管舒张。该抑制剂起效时刻十分敏捷，一般在口服后两个小时药效就能到达高峰。
不过，上一年美国食品药品监督管理局给出的陈述指出，光凭西地那非还不能明显提高血液中造血干细胞的数量。可是Forsberg在自己试验室留下的一种小鼠模型中，却取得了相反的成果。这种小鼠仅有的不同便是体内缺少ROBO4受体，因而血管的通透性比正常鼠要高，将造血干细胞约束在骨髓中的才干要更弱。
也便是说，假如有适宜的药物能够完结这一效果，西地那非或许就能发挥意想不到的效果。Forsberg想到了之前说到的备选药物AMD3100，这种药物的实质也是一种细胞膜外表受体抑制剂，能够协助造血干细胞更简单从骨髓中搬运出来。
尽管在正常小鼠中，这两种药物独自运用时效果都不太抱负，但当Forsberg将两种药组合运用时，却意外地取得了十分好的成果。在试验中，Forsberg让小鼠口服了必定剂量的西地那非（3mg/kg），并一起打针了AMD3100。
成果只在短短2小时中，试验组小鼠血液中就产生了很多造血干细胞，数量大约是对照组的7.5倍。假如再接下来三天内继续服用西地那非，这一数值能到达8.5倍。比较于现有的G-SCF影响法，西地那非联合用药能够在2小时就取得G-SCF药物5天才干取得的造血干细胞数量。
并且，血液中造血干细胞数量急剧升高的现象是时间短的，大约在药物处理后的4小时，血液中HSCs的数量就会回落至正常水平。
更优的效果
随后，Forsberg也抽取了试验组和对照组小鼠的血液，并在处理后用于移植。成果运用了西地那非药物联用组小鼠的血液，也能给受捐小鼠移植进更多的造血干细胞。“这种新办法能够让患者从骨髓移植中获益，”Forsberg表明，“尽管现在现已有些药物能够让造血干细胞搬运，但它们并非对所有人都有用。”
比方镰状细胞贫血病的患者也需求进行自体造血干细胞提取，由于基因疗法的思路是将他们的造血干细胞进行基因改造，修正好形成镰刀状细胞的基因突变后再运送会患者体内。这也意味着，患者需求自体供给很多HSCs。不过现有的G-SCF影响法在这类患者身上行不通，由于该药物会使得病况愈加严峻。
而西地那非更优的促HSCs搬运效果意味着，包含镰状细胞贫血病在内的许多疾病，都能够更简单从造血干细胞疗法中获益，并且假如运用西地那非，患者的医疗费用也能下降不少，是一箭双雕的事。
“现在咱们都在测验开发新的药物来协助骨髓移植，但咱们发现现已有的药就能够做到这一点。”Forsberg表明，尽管现在他的试验是在小鼠中完结的，但由于西地那非和AMD3100都是FDA同意上市的药物，因而临床试验能够很快展开起来。
西地那非算得上是老药新用中的元老级代表了，它尽管对本来方针疾病效果甚微，但在许多其他疾病却能发挥奇效，比方肺部高血压、高原疾病、雷诺综合征等。现在，它又有很大期望协助许多癌症和血液病患者走出无HSCs可用的窘境，算得上是医药界的一大奇观了。
原始论文：
Viagra Enables Efficient, Single-Day Hematopoietic Stem Cell Mobilization
https:///stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(19)30333-9
《科学美国人》诺奖得主经典文集
敞开预售
