恶性肿瘤是人类健康的严重要挟，化疗作为肿瘤医治的三大传统办法之一，在临床抗肿瘤运用中依然绰绰有余。一是其毒副作用大，“杀敌一千，自毁八百”，另一方面，化疗后肿瘤铲除不彻底，易耐药，易复发的特色也极大约束了化疗作用。
癌细胞：化疗，是杀不死我的
一直以来，化疗不能彻底杀死癌细胞是让医者和患者都抓狂的问题。化疗是运用细胞毒性药物阻挠癌细胞的增殖、滋润、搬运，直至终究杀灭癌细胞的一种医治方法。其作用机制可分为：直接作用于DNA、搅扰DNA和核酸组成、阻止有丝分裂、影响蛋白质组成、作用于肿瘤信号转导机制等。研讨中运用的化疗药阿霉素是DNA拓扑异构酶Ⅱ的按捺剂，经过嵌合到DNA的鸟嘌呤-胞嘧啶碱基对之间，使碱基对的间隔由本来的0.34 nm增大至0.68 nm，然后引起DNA的裂解，归于直接作用于DNA的药物。
正常情况下，阿霉素破坏了癌细胞的DNA后会诱导细胞凋亡，但是在TP53野生型的癌细胞中，化疗却诱导其进入变老情况，并排泄一系列变老相关排泄表型的细胞因子和趋化因子，然后可以增强癌细胞功用，例如增殖、存活、肿瘤干性、免疫逃逸、肿瘤耐药和搬运。
为何本该杀灭肿瘤细胞的化疗药物却诱导发作这种晦气医治的行为呢？
太残暴！为了活命癌细胞竟互相残杀
运用RNA测序和基因集富集剖析小鼠乳腺肿瘤病毒MMTV-Wnt1肿瘤,MCF-7（人源乳腺癌细胞系）和4226（由TP53野生型MMTV-Wnt1肿瘤构建的鼠源乳腺癌细胞系）发现，细胞周期相关基因的表达高度富集，这与化疗诱导的细胞周期阻滞相一致。此外，化疗后的癌细胞中与吞噬有关的基因符号变得丰厚，阐明化疗或许会诱导癌细胞取得吞噬的才能。
近期的一篇研讨报导证明，癌细胞的“东山再起”与其吞噬相邻细胞有关，让咱们来了解一下癌细胞“为求自保，同类相食”的详细发现。
该研讨成果宣布在JCB上（图片来历：http://jcb.rupress.org/content/early/2019/09/16/jcb.201904051）
为了研讨乳腺肿瘤中癌细胞的相互作用，研讨人员用荧光对p53野生型MMTV-Wnt1肿瘤进行符号。运用化疗药物阿霉素诱导癌细胞增殖阻滞和变老后，在小鼠乳腺肿瘤或乳腺癌细胞系中，均观察到细胞叠套（cell-in-cell）结构：化疗诱导的变老细胞内部形成大的囊泡，这些囊泡源自培育物或肿瘤中的其他附近细胞。即，癌细胞“吃”掉了其他的相邻细胞。
小鼠肿瘤（上）和4226细胞系（下）中的变老癌细胞吞噬其它细胞（图片来历：http://jcb.rupress.org/content/jcb/early/2019/09/16/jcb.201904051/F1.large.jpg）
被吃的细胞会面对怎样的命运？
运用SA-βGAL（细胞变老符号）和绿色荧光符号的LAMP1（溶酶体膜的成分）发现，变老细胞的溶酶体区室广泛扩展，被吞噬的细胞被包裹在溶酶体膜内，证明其被加工成溶酶体后降解。
被吞噬的细胞加工成溶酶体（图片来历：http://jcb.rupress.org/content/jcb/early/2019/09/16/jcb.201904051/F4.large.jpg）
显微镜观测成果显现，变老细胞可以彻底吞噬相邻细胞，并将其在2-3天内降解，也有部分残留物在囊泡中存在长达一周时刻。此外，癌细胞吞噬附近细胞不止发作一次，还可以“连环作案”，吞噬多个细胞。被吞噬的细胞被加工成溶酶体后降解，为肿瘤成长和复发供给了能量和资料。
同类相食为癌细胞供给养分（图片来历：https:///articles/s41568-018-0073-9/figures/2）
用阿霉素诱导MCF-7和4226细胞变老，7天后发现发作了同类相食的细胞存活时刻均比未吞噬的细胞长，这些数据标明细胞吞噬增强了变老癌细胞的生计才能。
吞噬了附近细胞的癌细胞具有更强的生计才能（图片来历：http://jcb.rupress.org/content/jcb/early/2019/09/16/jcb.201904051/F8.large.jpg)
值得一提的是，癌细胞并非一触摸化疗药物就开端同类相食，而是会蛰伏一段时刻：一般在诱导细胞变老后的第4天发作吞噬，并在第6天到达最高水平。
变老的癌细胞吞噬多个附近细胞（上）和已吞噬了细胞的癌细胞（下）（图片来历：http://jcb.rupress.org/content/jcb/early/2019/09/16/jcb.201904051/F2.large.jpg）
一切的癌细胞都会同类相食吗？
实际上，肿瘤安排中的细胞套叠(cell in cell)的结构早在一百多年前就被发现，并被以为晦气于癌症医治。在化疗诱导下，吞噬作用的发作率大幅进步，鼠源乳腺癌4226细胞的吞噬率为14％至23％，人源乳腺癌MCF-7细胞为16％至25％，而未经处理的细胞吞噬率约为3-4％。那么仅乳腺癌细胞在化疗后会发作同类相食的行为吗？答案是否定的，研讨人员发现人非小细胞肺癌A549和人骨肉瘤U2OS细胞也呈现了相似吞噬同类的情况，阐明同类相食的行为广泛存在于多种类型的癌细胞中。
肺腺癌细胞（上）和骨肉瘤细胞（下）也存在同类相食的情况（图片来历：http://jcb.rupress.org/content/jcb/early/2019/09/16/jcb.201904051/F3.large.jpg）
经剖析发现，观测到发作同类相食行为的癌细胞，均为TP53野生型（野生型标明基因是天然存在，并不是由骤变发作），这标明，TP53基因或许是导致同类相食的“要害基因”。也就意味着，假如癌细胞中含有TP53基因，则会发作同类相食。
那么TP53基因为何如此三头六臂？TP53基因可以编码p53蛋白，p53蛋白是一种细胞转录因子，当存在活性p53时，乳腺癌细胞化疗后就不会逝世而是变老，再蓄势待发，东山再起，使得化疗失利。
p53结构（上） TP53与化作用果的联系（下）（图片来历：https:///articles/s41568-018-0073-9/figures/1）
癌细胞会“吃”同类取得新才能，咱们怎么办？
实际上，并非只要化疗会诱导癌细胞同类相食，有研讨标明，高水平的活性氧和电离辐射也诱导呈现这种现象。已然同类相食有利于癌细胞生计，那么按捺这类吞噬附近细胞的行为或许会为癌症的医治供给一种新思路，具有明显的临床意义。例如摄入很多慵懒颗粒或许会搅扰细胞吞噬，然后掠夺某些癌细胞同类相食的才能，促进癌细胞逝世。进一步深入研讨癌细胞同类相食行为，了解经该进程的能量供给特色，有望为肿瘤患者的化疗供给有价值的辅导。
参考文献：
1、http://doi.org/10.1083/jcb.201904051
2、https:///articles/s41568-018-0073-9
出品：科普我国
制造：颜雯璐 王当歌（我国科学院上海药物研讨所）
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